薬事法・国際安全規格 | YAMAKIN株式会社

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　機能的な材料である医療機器においても、安全であることは絶対です。この「安全」について国内レベルでは医薬品医療機器法､国際レベルではISO 10993にて評価方法が定められていますが、機器の使用部位､使用期間などにより求められる評価方法が異なります。ここで、これからの研究開発において､取り組む安全評価方法の代表例をご説明致します。



	全身毒性試験細胞毒性試験変異原性試験感作性試験口腔粘膜刺激試験

　世の中には、生体内に侵入する事で毒性を示す物質が数多くあります。このため､生体と特に密接に関わりのある医療機器は、事前に製品におけるこのリスクを予測することが必要不可欠です｡このため本試験では、医療機器の原材料化学物質の溶解液（検体液）を被験体が､口から摂取した場合の毒性を質的および量的に解明することを目的としています。

　検体液を被験体に単回または複数回に分けて口から投与し、その後、健康状態、体重の変化を観察します｡検体液に毒性が無い場合ではこれらに変化はありませんが、毒性がある場合は衰弱、体重の顕著な減少または､死亡個体が見られるようになります。この結果の表現方法として､一般的にLD50（半数致死量）指数を使用します。しかし、単に体重変化等を確認するだけで毒性の有無を評価できることから､最近では動物愛護の観点もふまえ、このLD50を使用しない試験方法が広まりつつあります。

　本試験は、医療機器全体またはその原材料化学物質の毒性について培養細胞を用いることにより､細胞の生存率および増殖率にどのような影響を及ぼすのか測定することで､生体への毒性の有無を判定することを目的としています。

　試験の流れは、約100個の培養細胞を試験用のプレートにまき（播種という）、そこに検体液を添加し､ 6日間培養を行います。結果として、検体に毒性がなければ細胞のコロニー（細胞の塊) が播種した細胞の数だけ形成されます（たとえば、100個の細胞を播種したとすれば､ 100個のコロニーができる）。この形成数が少なければ少ないほど、毒性が高いといえます。
　厚生労働省のガイドラインでは、細胞の増殖によって形成されるコロニーの数を指標とするコロニー形成試験を推奨しています｡医療機器の場合、検体抽出液で細胞を処理する方法と、検体上に直接細胞を播種する方法が推奨されており､検体と同時に対照材料による試験を実施する必要があります。
　 ISO10993-5では、抽出液(物)で処理する場合と、検体を細胞に直接または間接的に接触させる方法について述べられていますが､欧米で寒天重層法または直接接触法等による試験が、一般的に行われています。

　化学物質の中には、人のDNAと反応して、DNAの突然変異を誘発するものが含まれています｡一般体細胞において、突然変異が誘発されると発ガンの原因となり、また、生殖細胞で誘発されると､その突然変異が子孫にまで伝達される可能性があります。そのため、医療機器の原材料化学物質が､突然変異を誘発するかどうかを調べることが重要になります。本試験では､検体がDNAに影響を与える可能性の有無を確認することを目的としています。

　本試験では、ヒスチジン要求性のサルモネラ菌株およびトリプトファン要求性の大腸菌株など､アミノ酸代謝に関わる遺伝子に突然変異を起こした（アミノ酸存在下でしか生育出来ないようにした) 細菌を用いて試験を行います。検体が遺伝子に影響を与える場合、細菌の遺伝子が正常に戻り (復帰突然変異）、アミノ酸が不足した培地でもコロニーを形成することが可能になります｡このため試験対照群で、コロニー数が陰性対照群の2倍以上に増加し、なおかつ用量依存性が認められる場合に陽性と判定します｡この場合、本試験に使用した化学物質がガンを誘発する、もしくは遺伝子に影響を及ぼす可能性があると判定できます。

　本試験は、医療機器等が生体と接触したときに、アレルギー性の接触皮膚炎を引き起こすかどうか､またその程度を評価することを目的としています。

　試験方法は、被験体の皮膚に検体を貼り付け（一般的にパッチテストといわれる）､ 48時間放置しその皮膚にどのような変化が起こるかを観察することで、結果を得ることが出来ます｡異常がある場合、軽度では皮膚が赤くなり、重度では痂皮（かさぶた）の形成や皮膚の壊死が見られます｡この感作性試験の他に刺激性試験として、眼組織に対する眼刺激試験、口腔粘膜に対する口腔粘膜刺激性試験､腟粘膜に対する腟粘膜刺激性試験などがあり、それぞれの医療機器の使用方法によって､適切な試験法を選択します。
　しかしながら、アレルギーは現代病の一種とも言われ、発症には個人差があるため､一概にこの感作性試験で評価できるとは限りません。

　本試験は、医療機器を口腔内で使用することを想定し、その機器が口腔粘膜に与える影響を､医学的見地から予測することを目的としています。

　被験体の頬袋に、医療機器全体またはその原材料化学物質を検体として投入し、2週間放置します。その後､その頬袋を組織学的に観察することで、医療機器等を生体に対して使用した際どのような影響を与えるかを､医学的見地から予測することができます。正常の場合では、組織配列が規則性をもった並びになっておりますが､それに対して、異常がある場合は、無秩序な並びになります。

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